• Se están ampliando las alteraciones genéticas que se pueden diagnosticar antes del nacimiento y, además, de manera menos invasiva.

• La secuenciación del exoma completo, una técnica innovadora que supera las limitaciones de la pruebas convencionales.

• El array-CGH, la técnica de citogenómica más potente en la actualidad, duplica el rendimiento diagnóstico de las técnicas previas en diagnóstico prenatal.

De dcha. Sixto García-Miñaúr, Javier García-Planells, Juan Cruz Cigudosa, Clara Serra y Miquel Tarón, en la presentación del Congrso

El diagnóstico prenatal es una de las áreas en las que la Genética genera mayores controversias y expectativas en la práctica clínica. Con frecuencia permite detectar en un feto condiciones graves, incurables o de difícil pronóstico, genera información de compleja comprensión, provoca procesos de toma de decisiones muy difíciles y delicados (en ocasiones vitales), y en períodos de tiempo excesivamente cortos. Ponentes de reconocido prestigio mundial se han debatido en el I Congreso Interdisciplinar de Genética Humana, celebrado hasta ayer en Madrid, los beneficios y las limitaciones que de las nuevas tecnologías genómicas proporcionan en el ámbito del diagnóstico genético prenatal.

Beneficios prácticos

La revolución genómica está teniendo ya importantes consecuencias positivas en el diagnóstico prenatal. Entre otras aportaciones, según resalta el Dr. Javier García Planells, presidente de la Asociación Española de Diagnóstico Prenatal (AEDP), “permite plantear nuevos procedimientos diagnósticos antes inalcanzables, incrementa significativamente la precisión diagnóstica, reduce tiempos y costes, facilita el acceso al ADN fetal sin necesidad de utilizar pruebas invasivas que suponen un riesgo fetal”. En definitiva, asegura este experto, director científico en el Instituto de Medicina Genómica de Valencia (Imagen), “aporta muchas mejoras técnicas que nos facilitan el acceso al feto como paciente”.

Según los expertos, el avance tecnológico en el ámbito del diagnóstico genético prenatal se concreta en dos beneficios inmediatos: la tendencia a sustituir las técnicas invasivas por las no invasivas y la ampliación de las anomalías genéticas que se pueden diagnosticar prenatalmente.

En este sentido, el Dr. Antonio Borrell, de la Unidad de Diagnóstico Prenatal del Hospital Clínic de Barcelona, apunta que “las tecnologías genéticas están evolucionando tan rápidamente que el paradigma del diagnóstico prenatal basado en la detección prenatal del síndrome de Down debería tender a ampliarse a todas las anomalías genéticas causantes de discapacidad intelectual y retraso en el neurodesarrollo”.

Pero, al mismo tiempo, estos progresos tecnológicos en el ámbito del diagnóstico prenatal revelan nuevos retos y desafíos, “derivados, principalmente, de un exceso de información, difícil de gestionar en el entorno prenatal y con importantes implicaciones éticas”, opina el Dr. García Planells. Por tanto, ante este nuevo panorama, “se hacen necesarios nuevos cambios de paradigmas, basados en la experiencia profesional, ampliando nuevos puntos de vista y amparados en guías clínicas y de buenas prácticas consensuadas e interdisciplinares”, señala el presidente de la AEDP.

Y es que, como señala el Dr. Borrell, el principal reto en este ámbito pasa por el hecho de que “los avances que la industria promociona se implementen de manera racional, basándose en la evidencia científica y en el consenso con los profesionales”.

La revolución genómica está teniendo ya importantes consecuencias positivas en el diagnóstico prenatal.

Hacia el estudio del exoma completo

Uno de los expertos destacados que participa en esta sesión es el Dr. Joris Veltman, del Radboud University Medical Centre en Nijmegen (Holanda), quien reconoce que “los nuevos enfoques genéticos están cambiando los diagnósticos prenatales y postnatales, lo que permite a más personas obtener una respuesta clínicamente relevante a partir de pruebas genéticas”.

En concreto, en su ponencia explica las ventajas que ofrece la denominada secuenciación completa del exoma, que consigue analizar en un mismo y único procedimiento todos los genes. Por eso, en opinión de Joris Veltman, “puede incluso reemplazar a los clásicos paneles de genes de enfermedades para muchos diagnósticos postnatales y prenatales, ya que proporciona una visión completa de las mutaciones en todos los genes y con un solo experimento, evitando procesos más lentos, costosos y fraccionados de análisis de mutaciones genéticas”; todo, ello, sentencia el experto holandés, “proporciona un mayor rendimiento diagnóstico”. Sin embargo, su empleo a nivel prenatal aún queda reservado para casos específicos, como cuando se “advierten anomalías en la resonancia magnética u otras complicaciones importantes durante el embarazo”.

Trasladando esta tecnología a la práctica clínica, las ventajas que aporta se traducen entre otras cosas, en que “permite la investigación de enfermedades para las que aún no se conoce el gen principal causante o para las cuales es muy difícil predecir qué gen de la enfermedad está mutado; además, permite utilizar la misma prueba genética para todas las indicaciones”. Por ejemplo, en el caso de una resonancia magnética anormal, la secuenciación del exoma completo podría ayudar a identificar una mutación genética y confirmar la gravedad del trastorno.

Estos avances no conducirán a un futuro próximo sin enfermedades genéticas, pero sí a la posibilidad de que su conocimiento prenatal haga posible que las familias puedan tomar mejores decisiones sobre la continuidad de la gestación y se puedan desarrollar nuevas y más precoces terapias. “Con los recursos actuales estamos ayudando a mejorar significativamente el diagnóstico de los trastornos genéticos más graves”, afirma el Dr. Joris Veltman.

El array-CGH es la técnica de citogenómica más potente en la actualidad.

Array CGH prenatal

Otro de los recursos tecnológicos específicos que se abordan en esta mesa es el de los denominados “Array CGH prenatales”. Como destaca el Dr. Javier Suela, Director Técnico de Genómica de NIMGenetics, “tenemos claro el uso de la tecnología en cuanto a las indicaciones, pero no existe un consenso total respecto a la manera de informar los hallazgos”; por eso, en este foro se analiza qué se está haciendo en otros países y se expone la experiencia acumulada localmente para orientar a la gestante en la toma de decisiones, poniendo el foco en proporcionar la mejor información con la menor incertidumbre posible.

El array-CGH es la técnica de citogenómica más potente en la actualidad. Esta tecnología permite identificar regiones genómicas duplicadas (es decir, una o más copias con respecto a un individuo sano, que tiene dos copias del mismo segmento) o delecionadas (menos copias que un individuo sano), pudiendo conocer los genes implicados en dichos eventos. A nivel mundial, está sustituyendo progresivamente al cariotipo en diversos campos clínicos, debido a su mejor resolución y gran objetividad (frente a la subjetividad de la citogenética convencional).

En el diagnóstico prenatal, según informa el Dr. Suela, “el uso de array-CGH está indicado para todas aquellas gestantes cuyo feto presente una malformación ecográfica, entre otras indicaciones, debido a que duplica el rendimiento diagnóstico de las técnicas previas”.

Las técnicas anteriores sólo permitían suponer el contenido génico y la resolución era mucho más baja, con lo que eran fiables sólo cuando la alteración detectada era de un gran tamaño (por ejemplo, la trisomía 21). Además, en casos donde no se podía corroborar dicho contenido, podía ocurrir que se asignaba un riesgo estimativo a la alteración detectada. En cambio, con el array CGH, al conocer los genes implicados en las alteraciones detectadas, es posible asociar directamente una predicción del fenotipo en el diagnóstico prenatal: si la deleción de un gen está implicada en un síndrome concreto, siempre que encontremos en un caso esa deleción, existirá una asociación directa con el fenotipo; si no existe dicha deleción, no habrá asociación con el fenotipo. Evidentemente, reconoce el Dr. Suela, “esto es una generalización, ya que pueden existir otros eventos genéticos (mutación, etc.), pero el avance respecto del cariotipo ha sido astronómico”.

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