Tony Hunter,  Joseph Schlessinger y Charles Sawyers , galardonados por la Fundación BBVA en la categoría de Biomedicina en la VII Edición Fronteras del Conocimiento, son considerados los “padres” de la medicina personalizada contra el cáncer

Sus investigaciones han hecho posible el desarrollo de fármacos que atacan específicamente los mecanismos que causan cada cáncer, que son más eficaces y menos tóxicos para el paciente

Existen ya varias decenas de estos fármacos apodados diana para cáncer de pulmón y mama, melanoma o linfomas, entre otros

J. SCHLESSINGER, C. SAWYERS, R. PARDO, T. HUNTER

Los investigadores galardonados Joseph Schlessinger, Charles Sawyer y Tony Hunter junto al director de la Fundación BBVA, Rafael Pardo (Fotos FVVA)

El tratamiento del cáncer se diseñará a medida para cada paciente, combinará varios fármacos y en muchos casos no curará la enfermedad: la convertirá en crónica, pero compatible con una buena calidad de vida. Ese es el escenario que Tony Hunter, Joseph Schlessinger y Charles Sawyers, los galardonados en la séptima edición de los Premios Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría Biomedicina, consideran más probable para describir los próximos avances en oncología.

Hunter, Schlessinger y Sawyers recibieron el premio por abrir la vía a las terapias personalizadas contra el cáncer, basadas en fármacos que atacan específicamente los mecanismos que causan cada cáncer y en consecuencia son menos tóxicos para el paciente -reciben el apodo de fármacos diana, porque han sido diseñados para dirigirse a una mutación determinada-.

Foto 8.- Tony Hunter ©FBBVA

Tony Hunter es director del Cancer Center del Salk Institute, de la Jolla (California EE.UU.) 

Cada tumor es genéticamente único, lo que en última instancia significa que el cáncer de cada persona necesita un tratamiento específico y una combinación de fármacos. Por ahora el objetivo más realista para muchos cánceres es convertirlos en enfermedades crónicas, más que aspirar a una cura definitiva”, afirma Tony Hunter, director del Cancer Center del Salk Institute, de La Jolla (California, EE. UU.).

Charles Sawyers, director del Programa de Oncología Humana y Patogénesis del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (EE. UU.), tampoco cree “que el cáncer pueda ser tratado de forma efectiva con un único fármaco; necesitamos combinaciones de dos o tres, para prevenir las resistencias”. La aparición de resistencias se debe a que en cada tumor hay células con diferentes mutaciones; cuando mueren las células que tienen la mutación que ataca el fármaco, proliferan aquellas con mutaciones distintas. El uso combinado de fármacos contra mutaciones diferentes dificulta la aparición de resistencias.

Sawyers coincide con Hunter en que “podrá considerarse igualmente un éxito convertir el cáncer en una enfermedad crónica, en especial si la medicación no tiene efectos secundarios”. Sin embargo, cree que “lograremos curar muchos cánceres que hoy en día parecen fuera de nuestro alcance, como ya hemos hecho con la leucemia, el cáncer testicular y el linfoma”. Sawyers trabaja ahora en el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer de próstata.

Las aportaciones de los tres investigadores son independientes. En 1979 Tony Hunter descubrió de forma casual -tras usar una solución caducada- una familia de proteínas clave para multitud de procesos celulares, las tirosina quinasas. Poco después Schlessinger descubrió cómo se activan estas proteínas, y Sawyers desveló cómo interferir en su actividad cuando mutan. Muchos cánceres se deben a mutaciones relacionadas con las tirosina quinasa, y por ello estas proteínas y las moléculas con las que interaccionan se han convertido en dianas terapéuticas.

Sawyers, director del Programa Oncología Humana y Patogénesis del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (EE.UU)

Sawyers, director del Programa Oncología Humana y Patogénesis del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York (EE.UU)

Los tres investigadores han estado implicados en el desarrollo de fármacos basados en estas dianas. Schlessinger, en concreto, ha fundado varias empresas con ese propósito. “Se han aprobado ya una veintena de nuevos fármacos que tratan numerosos cánceres” atacando las mutaciones precisas que causan la enfermedad, dijo Schlessinger, que califica de “revolucionario” el cambio que han supuesto para la clínica estas terapias personalizadas.

Hunter también manifestó su asombro por cómo su hallazgo de las tirosina quinasas, de carácter puramente básico, ha transformado el tratamiento oncológico: “Durante los últimos treinta años ha sido muy satisfactorio ver cómo nuestros experimentos con un simple virus que causa tumores en el pollo han llevado al desarrollo de una nueva clase de fármacos que se están mostrando efectivos ante varios tipos de cáncer”. En este momento Hunter investiga en cáncer de páncreas, uno de los más letales.

Inmunoterapia prometedora

Los tres galardonados resaltaron el gran número y diversidad de las nuevas estrategias que se están ensayando contra el cáncer. La inmunoterapia, que estimula la respuesta defensiva del paciente contra el tumor, es la que Hunter, Schlessinger y Sawyers consideran más prometedora en este momento, en especial cuando se aplica en combinación con fármacos diana.

“En los últimos años se han hecho avances importantes en inmunoterapia, que se ha convertido en una nueva modalidad de tratamiento muy prometedora”, señaló Hunter. “Sin embargo no funciona en todos los pacientes de cáncer, y tenemos que entender por qué. Un abordaje útil puede ser la combinación de inmunoterapia con fármacos diana que matan selectivamente las células tumorales”.

Otro abordaje se basa en que las células tumorales suelen ser reprogramadas mediante cambios epigenéticos -marcas bioquímicas añadidas a la información genética, a menudo relacionadas con el ambiente-. Y tanto para Hunter como para Schlessinger, tienen mucho interés los fármacos que modulan la acción de estos procesos celulares epigenéticos.

En cualquier caso, un requisito indispensable para cualquier avance es entender mejor el funcionamiento de la célula. Los propios fármacos diana, que son los primeros fármacos oncológicos producto del conocimiento profundo de la biología del cáncer y no de pruebas genéricas de actividad de moléculas, son una prueba del valor del conocimiento básico en esta área.

Schlessinger dirige el departamento de Farmacología en la Facultad de Medicina de Yale, Connecticut (EE.UU )(foto FBBA)

Schlessinger dirige el departamento de Farmacología en la Facultad de Medicina de Yale, Connecticut (EE.UU ) 

En palabras de Sawyers: “La inversión en ciencia básica es crítica para descubrir las medicinas del mañana”. Sawyers tuvo un papel destacado en el primer ensayo en humanos del imatinib, el primer fármaco diana, inhibidor de una tirosina quinasa. Gracias al imatinib la leucemia mieloide crónica -que sin tratamiento causa la muerte en pocos años- se ha convertido hoy en una enfermedad crónica en el 90 por ciento de los casos. Tras la aprobación del imatinib, en 2001, el siguiente reto fue la aparición de resistencias. Sawyers descubrió su origen -mutaciones adicionales en el gen de la proteína sobre la que actúa imatinib-, y desarrolló otro principio activo, desatinib, que resuelve el problema.

Schlessinger y Hunter destacan igualmente los grandes avances en conocimiento, pero también “la necesidad de un gran esfuerzo adicional” para llegar a comprender la causa “de todos los tipos de cáncer” -dice Schlessinger-.

Cuando empecé mi carrera como investigador, en 1965, el código genético aún no había sido descifrado del todo y la posibilidad de secuenciar el ADN era… ¡un sueño!”, explica Hunter. “Partiendo de este nivel de ignorancia es fácil decir que en los últimos 50 años el avance en la comprensión de las bases moleculares del funcionamiento de la célula ha sido enorme. Sin embargo aún estamos lejos de tener un conocimiento perfecto de cómo funciona una célula normal, y aún seguimos haciendo descubrimientos básicos a un ritmo sorprendente”.

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